Nos Sources:

Bulletin d'information du Département de Pharmacologie

du CHU de Bordeaux

Les communiqués de presse ou lettres sur certains des sujets traités dans ce numéro sont disponibles sur le site de l'Agence des produits de santé (www.afssaps.sante.fr )
Infos est disponible sur le site web du département de pharmacologie: www.pharmacologie.u-bordeaux2.fr.

Si vous souhaitez recevoir un message vous avertissant de la mise en ligne, envoyez un message, en précisant vos coordonnées professionnelles à: pharmacovigilance@pharmaco.u-bordeaux2.fr
Pour tout renseignement sur les effets indésirables des médicaments:
Centre régional de pharmacovigilance et d'information sur le médicament

Tél : 05 56 98 16 07
Pour tout renseignement sur l'abus et la dépendance (médicaments ou autres substances):
Centre d'évaluation et d'information sur la pharmacodépendance            

Tél : 05 57 57 62 84
Hôpital Pellegrin - 33076 Bordeaux Cedex - télécopie : 05 57 57 46 60

Numéro 105 – août 2010

Bulletin d'information du Centre régional de pharmacovigilance de Bordeaux

• Contraception orale

- Cinquantième anniversaire

    La pilule a été inventée il y a presque 60 ans et a été commercialisée aux Etats Unis il y a exactement 50 ans, en 1960. En France, il a fallu attendre 1967 pour que la contraception soit autorisée par la loi Neuwirth (contraception orale et stérilet, sur prescription médicale), mais quelques années de plus pour que la loi soit mise en application (1972) puis encore 3 ans pour  que la pilule soit remboursée (Loi Veil, 1975). Cela n’a pas été sans mal et sans vif débat.

La pilule est une invention qui a profondément changé la vie des femmes – et qui aurait largement mérité le Prix Nobel de médecine. Cela n’a pas été le cas, probablement parce que trop de personnes ont participé à la naissance de la contraception orale. Peu connus du public, les noms qui restent sans doute les plus liés à la mise au point de la contraception orale sont ceux du physiologiste états-unien Gregory Pincus et du chimiste mexicain Luis Miramontes (synthèse du premier progestatif de synthèse, la noréthindrone, en 1951). Bien évidemment des moyens de régulation des naissances existaient avant la pilule, mais il s’agissait soit de moyens irréversibles (et il ne s’agit pas alors de contraception) soit de contraception mécanique (avec une efficacité variable selon les époques et les moyens utilisés, mais globalement beaucoup moins efficace qu’une contraception orale).

- Les dernières nouveautés

- Depuis juin 2010, le renouvellement d’un contraceptif oral est possible (loi HPST, 2009) par les pharmaciens (dispensation) ou les infirmiers (prescription) pour une durée maximale de 6 mois, à condition que l’ordonnance date de moins d’un an ; l’assurance maladie prend en charge dans ces conditions le remboursement pour les spécialités remboursables. Il s’agit donc d’un prolongement « de dépannage ». (La durée de validité d’une ordonnance médicale est normalement d’un an.) Jusque là, un pharmacien pouvait « dépanner » pour un mois.

- Une bonne nouvelle : le nombre de pilules remboursées augmente. En effet, on en était en effet arrivé à une situation inconcevable et il était grand temps de changer ! Vingt ans après que le remboursement de la pilule par l’assurance maladie ait été inscrit dans la loi, ce qui garantit l‘accès à tous (au moins sur le papier, même si souvent en pratique, les choses ne sont pas si simples), il y a eu un schisme lors de l’arrivée des pilules de 3^ème génération au milieu des années 90. Leurs fabricants ont demandé des prix élevés pour ces « nouvelles » pilules, arguant que le rapport bénéfice / risque était meilleur qu’avec les pilules disponibles jusque-là. Devant l’absence de preuve tangible, les autorités françaises ont refusé. Dans la foulée, la plupart des fabricants a choisi le non remboursement, donc le prix libre, non seulement pour les pilules de 3e génération, mais aussi pour les autres. Il y a alors eu négociation entre l’Etat et les fabricants pour qu’au moins un contraceptif oral soit remboursé dans chaque catégorie. La plupart des femmes prend aujourd’hui des pilules non remboursées, globalement 3 à 4 fois plus chères que celles qui sont remboursées : la rumeur dit même que les pilules non remboursées seraient plus efficaces, moins dangereuses et autres racontars !

- La pilule du lendemain

    Ce n’est qu’en 2004 qu’un médicament a eu en France l’indication « contraception d’urgence ».

Même si la prescription de pilule du lendemain existait déjà, il faut garder à l’esprit que ce n’était pas officiellement autorisé…

Françoise Haramburu

• Dextropropoxyphène/paracétamol

     La France traînait les pieds (voir Infos, n° 101 – novembre 2009) pour mettre en application la recommandation de suspension d’AMM des spécialités contenant du dextropropoxyphène, diffusée il y a plusieurs mois par l’Agence européenne. La Commission européenne a demandé en juin 2010 le retrait d’AMM pour toutes les spécialités contenant du dextropropoxyphène dans un délai maximum de 15 mois. Rappelons les raisons de cette décision : manque de preuve d’efficacité du dextropropoxyphène seul, manque de preuve de supériorité de l’association dextropropoxyphèneparacétamol par rapport au paracétamol seul et surtout risque de décès en cas de surdosage. Les raisons de la « résistance » française : il y avait peu de décès par surdosage volontaire ou accidentel, alors que c’était un mode de suicide très répandu dans plusieurs pays européens.

L’Agence française a mis en place un groupe de travail pour faire des recommandations de prise en charge de la douleur qui devrait être publiées dans un délai assez court.

FH

• Glitazones : mises en garde et précautions d’emploi

      Après évaluation du risque cardiovasculaire de la rosiglitazone (Avandia® ; associée à la metformine : Avandamet®) et de la pioglitazone (Actos® ; associée à la metformine : Competact®), l’Agence européenne recommande de ne plus prescrire de glitazones en cas de maladie cardiaque ischémique ou de maladie artérielle périphérique. Pour rappel, il existe déjà en France une contreindication à l’utilisation des glitazones en cas d’insuffisance cardiaque (ou antécédent) et pour la rosiglitazone (mais pas pour la pioglitazone) en cas de syndrome coronaire aigu.

FH

• Modafinil : restriction d’indications

L’agence européenne vient de réévaluer le bénéfice et le risque du modafinil. Ses conclusions sont de restreindre les indications à la narcolepsie uniquement. En France les autres indications étaient : hypersomnie idiopathique, apnée du sommeil ou apnée obstructive du sommeil avec somnolence diurne résiduelle. Ces indications vont donc être supprimées. En France, le nombre de malades traités est estimé à 7500.

En 2008, la rubrique Effets indésirables de la monographie avait été modifiée, avec l’ajout de possibilité de toxidermie bulleuse (syndrome de Stevens-Johnson) et d’effets psychiatriques (manie, hallucinations, idées suicidaires). Par ailleurs, le modafinil est désormais déconseillé chez l’enfant (risque cutané plus important) et contre-indiqué en cas d’hypertension non contrôlée ou d’arythmie cardiaque. Un plan de gestion de risques va être mis en place, ainsi que des études d’utilisation ; l’usage détourné devra aussi être évalué.

Pour la petite histoire, les données du dossier montraient une large utilisation hors AMM en France, ce qui ne surprendra personne, ainsi qu’une très grosse variation des modalités d’utilisation dans différents pays de l’Union européenne, sachant que les indications officielles n’étaient pas les mêmes partout (le « travail posté » faisait partie des indications dans plusieurs pays européens).

Mais il y a aussi un très large dérapage hors AMM, notamment dans l’addiction, en France comme dans d’autres pays. Il va donc être difficile de redresser la barre !

FH

Numéro 104 – juillet 2010

Bulletin d'information du Centre régional de pharmacovigilance de Bordeaux

• Prévention des effets indésirables

     Certains médicaments ont des effets indésirables bien identifiés, parfois dès les essais cliniques ;

par chance, il peut y avoir des moyens simples de prévenir leur survenue ou tout au moins de diminuer le risque. Il est vraiment dommage que ces moyens soient négligés. Voici donc quelques injections de rappel :

- prasugrel et risque hémorragique

     Le prasugrel (Efient®) est « fortement déconseillé » (c’est un euphémisme !) chez les sujets de 75 ans et plus, ainsi que chez ceux pesant moins de 60 kg, en raison d’un risque hémorragique important.

- lamotrigine et atteintes cutanées graves

     En raison des risques de toxidermie bulleuse (syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell) et de syndrome d’hypersensibilité (avec atteinte viscérale, pouvant se compliquer de CIVD), il est indispensable de respecter des paliers d’augmentation de posologie de lamotrigine (Lamictal® et génériques) en début de traitement, d’adapter la posologie selon les recommandations chez les malades traités par acide valproïque (Dépakine® et génériques), valpromide (Dépamide®) ou divalproate (Dépakote®), d’arrêter immédiatement le traitement en cas d’éruption cutanée survenant au cours des deux premiers mois de traitement et dans ce cas de ne pas réintroduire la lamotrigine ultérieurement (sauf si l’on a la preuve que l’éruption était due à une autre cause que le médicament). Les malades traités doivent être prévenus qu’ils doivent immédiatement consulter en cas de signe cutané ou évoquant une allergie. Le taux d’incidence des atteintes cutanés graves serait de l’ordre de 1 pour 1000 chez l’adulte et serait 3 à 10 fois plus élevé chez l’enfant.

Françoise Haramburu

• Suspension d’AMM : deux poids, deux mesures ?

    Face à deux situations assez proches, l’Agence européenne a eu des conclusions différentes.

Revenons sur ces deux cas :

- kétoprofène

     La décision de l’Afssaps de suspendre l’AMM du kétoprofène topique (Kétum® et génériques), mûrement réfléchie après 17 ans de commercialisation, de mesures mises en place pour prévenir les cas de photosensibilisation (avec un rebondissement inattendu et une décision du Conseil d’état d’annulation de cette suspension d’AMM) avait, comme c’est le cas pour tout médicament commercialisé dans au moins deux pays de l’Union européenne, déclenché un «arbitrage européen ».

Conclusion de cet « arbitrage » : tout va pour le mieux dans le meilleur des mondes et le rapport bénéfice / risque de cet anti-inflammatoire non stéroïdien est favorable. Soulignons au passage que l’Agence européenne a quand même décidé d’appliquer toutes les mesures qui avaient été mises en place au fil des années pour le kétoprofène gel – mesures qui ont montré leurs limites, puisque des cas continuent de survenir. L’élément nouveau qui avait en grande partie motivé la décision française contestée est que les sujets ayant fait une réaction de photosensibilisation au kétoprofène par voie locale peuvent présenter des réactions croisées avec différents médicaments et surtout avec l’octocrylène, un filtre solaire de plus en plus utilisé dans de nombreux cosmétiques (rouge à lèvres, crème hydratante, etc.) ou des produits d’hygiène (gel douche, etc.). Pensez à nous notifier les cas que vous pourriez voir pour que nous les fassions remonter, qu’il s’agisse de photosensibilisation au kétoprofène gel ou de réaction croisée avec d’autres médicaments, des cosmétiques ou des produits d’hygiène.

- bufexamac

     Cette fois, c’est l’Allemagne qui a suspendu l’AMM, ce qui a déclenché l’arbitrage européen. La situation pour ce médicament (Parfenac®), principalement utilisé en France pour la piqure de moustique (!), est assez comparable à celle du kétoprofène : cas d’allergie de contact, parfois graves (entraînant une hospitalisation). L’Agence européenne a conclu cette fois à un rapport bénéfice/risque défavorable et recommandé la suspension d’AMM, ce qui ne peut que nous réjouir !

     Mais pourquoi diantre deux poids, deux mesures ? Dans les deux cas il s’agit de médicaments topiques, pouvant induire, rarement certes, des effets indésirables parfois graves, dans des indications qui ne relèvent pas de pathologies graves.

FH

• Mucolytiques, fluidifiants bronchique et hélicidine : contre-indiqués chez le nourrisson

    Cette contre-indication est motivée par le risque d’encombrement bronchique avec complications respiratoires chez des nourrissons de moins de 2 ans. Cela concerne les spécialités contenant de l’acétylcystéine, de la carbocistéine, du benzoate de méglumine et l’incontournable bave d’escargot.

    Les spécialités exclusivement destinées aux nourrissons ont été retirées du marché. Pourquoi les français (médecins, malades) sont tellement attachés à la prescription de ces médicaments reste une énigme à résoudre !

FH

• Acide zolédronique et insuffisance rénale

     L’acide zolédronique (Aclasta®) est indiqué dans le traitement de l’ostéoporose chez les sujets à risque de fracture important. Des cas d’altération de la fonction rénale et d’insuffisance rénale sont survenus sous acide zolédronique. Les facteurs de risque sont en particulier une atteinte rénale préexistante, un âge avancé, l’association à des médicaments néphrotoxiques (ex. antiinflammatoires non stéroïdiens) ou à des diurétiques, une déshydratation. L’atteinte rénale peut survenir dès la première administration.

    L’acide zolédronique ne doit pas être utilisé si la clairance de la créatinine est < 35 mL/min (clairance à mesurer avant chaque administration), la créatinine doit être surveillée chez les sujets à risque, l’hydratation doit être correcte avant administration. La posologie, en prise unique, ne doit pas dépasser 5 mg et la durée de perfusion doit être au minimum de 15 minutes.

FH

• Pas de banalisation du patch !

     Après le fentanyl (voir Infos n°101, novembre 2009), des accidents de surdosage sont survenus avec les patches de rivastigmine (Exelon®), le plus souvent parce que le patch précédent n’est pas retiré lors de l’application du nouveau dispositif. Dans le jeu des 4 erreurs, les 3 autres sont de découper le patch, de le placer ailleurs que sur la zone recommandée, de se tromper de dosage (prescription par le médecin ou délivrance par le pharmacien).

FH

• Saquinavir et allongement des espaces QT et PR

     Le saquinavir, associé au ritonavir (Invirase®), peut entrainer un allongement du QT ou du PR, ce qui a été mis en évidence récemment par des études menées chez des volontaires sains. Le saquinavir est donc maintenant contre-indiqué chez les malades ayant un QT long congénital ou acquis ou en cas de facteur favorisant. Il est conseillé de ne pas dépasser la posologie recommandée, de faire un ECG si nécessaire chez les sujets à risque, d’informer les malades sur ce risque.

FH

Numéro 103 – Janvier 2010 

• Suspension d’AMM du kétoprofène gel : nouveau rebondissement (suspension de la décision)

            Le kétoprofène en gel (Kétum® gel et génériques), anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) topique, est commercialisé en France depuis le début des années 90, au départ dans le traitement symptomatique en traumatologie bénigne (entorses, contusions) et dans la tendinite superficielle ; les indications ont ensuite été élargies à l’arthrose des petites articulations, à la lombalgie aiguë, à la veinite post-sclérothérapie en cas de réaction inflammatoire intense.

Des cas de photo-allergie, parfois graves, sont survenus rapidement après la commercialisation. Il s’agit le plus souvent d’eczéma, parfois bulleux, sur la zone d’application mais parfois aussi à distance (zone controlatérale, mains, etc.), survenant après une exposition solaire, même peu intense. Ces effets ont été analysés à plusieurs reprises par la Commission nationale de pharmacovigilance et différentes mesures ont été prises au cours du temps : contre-indication en cas d’allergie à l’acide tiaprofénique, au fénofibrate, à un produit solaire (en raison de possibles réactions croisées avec le kétoprofène), pictogramme mettant en garde contre l’exposition solaire sur les boîtes, pas de pansement occlusif, protéger par des vêtements les zones traitées (à poursuivre deux semaines après l’arrêt du traitement), lavage soigneux des mains après chaque application. Nous avions repris, il y a quelque temps, tous les cas qui nous ont été signalés au Centre régional de pharmacovigilance de Bordeaux, depuis la commercialisation jusqu’en décembre 2006 : 136 cas, dont 15 ayant entraîné une hospitalisation avec une durée moyenne de séjour de 5 jours. Pour un traitement local d’efficacité très limité, sachant que tous les cas ne sont pas notifiés, loin s’en faut, c’est presque un record…

Malgré toutes les mesures mises en place, alors que le nombre estimé de sujets traités en France a été divisé par environ 3 entre 2001 et 2008, le nombre de notifications de photo-allergie n’a pas diminué (et a même eu tendance à augmenter). En 2008, les ventes de kétoprofène gel représentaient 25 % des ventes d’AINS locaux (le nombre estimé de malades traités a été divisé environ par 3 entre 2001 et 2008); les autres AINS locaux (diclofénac, 61% des ventes en 2008, acide niflumique, piroxicam et ibuprofène) n’ont jamais entraîné de cas de photo-allergie en série. Puis récemment, la mise en évidence d’allergie croisée avec l’octocrylène, utilisé comme filtre dans des crèmes solaires mais aussi dans de très nombreux cosmétiques (crème hydratante, gel- douche, etc.), ont amené l’Agence française à suspendre l’autorisation de mise sur le marché (AMM) du kétoprofène gel ; la décision a été effective le 12 janvier de cette année, avec retrait des lots en circulation. Comme c’est le cas aujourd’hui pour tous les médicaments disponibles sur le marché d’en des 27 pays de l’Union européenne, l’agence française a informé de cette décision l’Agence européenne, ce qui implique une re-évaluation des effets indésirables au niveau européen (ou « arbitrage européen »).

Entre temps, les laboratoires Ménarini ont déposé fin décembre 2009 une requête auprès du Conseil d’état en contestant la décision française. Le juge des référés a suspendu le 26 janvier la décision du Directeur général de l’Agence française, en attendant une décision définitive sur le fond. Le Kétum® gel peut donc à nouveau être commercialisé!

En dehors de ce débat judiciaire franco-français, l’Agence européenne doit donner son avis, probablement d’ici 6 mois. Si elle conclut, comme la France, que le rapport bénéfice/risque est défavorable, le problème sera réglé. Si tel n’est pas le cas, il ne restera comme possibilité en France que de mettre le kétoprofène gel en réserve hospitalière, avec prescription réservée aux services situés en sous-sol !

Françoise Haramburu

 • Médicaments contre l’obésité

 - Orlistat en vente sans prescription : nouvelles contre-indications

L’orlistat en vente sans prescription (Alli® dosage à 60 mg) est indiqué « en cas de surpoids (indice de masse corporelle, IMC >28 kg/m²), associé à un régime modérément hypocalorique et pauvre en graisses ». Les mentions légales ont été modifiées par l’Agence européenne : avis médical indispensable avant utilisation en cas de néphropathie à l’oxalate, en cas de traitement par lévothyroxine (interaction possible avec risque d’hypothyroïdie) ou par anticonvulsivant (acide valproïque, lamotrigine : interaction possible avec risque de convulsions) ; mention du risque de pancréatite médicamenteuse.

Qu’un médicament soit en vente sans ordonnance avec nécessité d’un avis médical dans certaines situations à risque défie toute logique. Notons au passage que juste après les fêtes de fin d’année, les publicités grand public sont réapparues (affichage en ville, pubs dans les journaux), …qui plus est, sans aucune mention sur les risques récemment mis en évidence.

  - Suspension d’AMM de la sibutramine

       Commercialisée en France en 2001, indiquée dans le traitement d’appoint de l’obésité avec IMC = 30 kg/m² ou IMC = 27 avec autre facteur de risque vasculaire, les modalités de prescription de la sibutramine (Sibutral®) avaient été restreintes en 2002 (prescription initiale annuelle réservée aux spécialistes et/ou aux services spécialisés en endocrinologie et maladies métaboliques, cardiologie et médecine interne). De nombreuses mises en garde et précautions d’emploi accompagnaient la prescription : pas de traitement au-delà d’un an pas de prescription en cas d’antécédents cardiovasculaires, en cas d’hypertension artérielle non contrôlée, surveillance de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque pendant traitement.

Ce sont les résultats d’une étude demandée par les autorités sanitaires qui ont conduit à la suspension d’AMM. Cette étude, portant sur un peu plus de 9 800 sujets, a montré une augmentation du risque de complications cardiovasculaires (accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde) et une efficacité très modérée (reprise de poids après arrêt de traitement). La majorité des malades inclus présentaient des contre-indications à la prescription de sibutramine (contre-indiquer un médicament de l’obésité en cas d’antécédents cardiovasculaires est forcément antinomique…)

En France, le nombre de malades traités par sibutramine en 2009 est estimé à environ 5 500. Depuis la commercialisation, une soixantaine de cas d’effets indésirables avaient été notifiés (moins de la moitié des cas concernait des effets cardiovasculaires, dont 5 cas graves parmi lesquels un décès).  

 - Détournement de sibutramine

     La sibutramine intéressait semble-t-il, beaucoup de monde : en 2007, les préparations magistrales à base de sibutramine avaient été interdites (les restrictions de prescription ne concernaient, jusque-là que la spécialité Sibutral®).

Sur le marché illégal, la sibutramine semblait avoir également du succès. En 2008, après le décès d’une jeune femme en France, l’analyse des gélules qu’elle prenait (Best Life®), achetées hors du circuit légal du médicament, avait montré … de la sibutramine (ainsi que d’autres substances). Début 2009, l’Agence française avait également mis en garde contre des gélules contenant de la sibutramine (Venom Hyperdrive®) après leur interdiction de vente aux Etats Unis.

- Série noire ?

             Après le retrait dans les années 90 des anorexigènes amphétaminiques et, plus récemment, du rimonabant (Acomplia® qui a fait courte carrière en France : commercialisation en mars 2007, suspension d’AMM en octobre 2008), du benfluorex (Médiator? qui n’avait pas l’indication obésité mais était aussi utilisé pour « perdre du poids »), maintenant de la sibutramine, y a-t-il encore un avenir pour les médicaments de l’obésité ? Un médicament peut-il contrebalancer les effets de l’évolution du mode de vie (sédentarité alimentation de plus en plus industrialisée, etc.). Face à l’obésité problème de santé publique important dans de nombreux pays du fait de l’augmentation très rapide de sa prévalence, en particulier chez les jeunes, un médicament serait évidemment une réponse simple et pratique. Les médicaments utilisés jusqu’ici n’ont eu qu’une efficacité tout au plus modeste pendant le traitement, avec le plus souvent reprise à l’arrêt du traitement des quelques kilos perdus, parfois au prix d’effets indésirables graves. Plutôt que la pilule miracle qui préviendrait ou ferait disparaître l’obésité la solution ne serait-elle pas simplement des programmes nutritionnels, comportementaux et physiques ? Ce que font d’ailleurs les nutritionnistes depuis longtemps….

 Françoise Haramburu

Numéro 99 – août 2007

Bulletin d'information du Département de Pharmacologie du CHU de Bordeaux

Rappel : Concours "Tous à vos plumes" pour le 100e numéro d'Infos.

Date limite d'envoi des textes : 20 septembre 2007

. Toujours des syndromes extrapyramidaux au métoclopramide chez l'enfant

Ce n'est certes pas un scoop : des syndromes extrapyramidaux continuent de survenir chez l'enfant, lors de surdosages accidentels en métoclopramide (Primpéran®), qui, rappelons le, est un neuroleptique. Soit les parents utilisent une forme adulte disponible dans l'armoire à pharmacie familiale (le dernier cas signalé à Bordeaux est un suppositoire coupé en deux !), soit il y a prescription d'une forme non adaptée à l'enfant.

C'est vraiment désolant de voir que ces effets, connus depuis très longtemps, parfaitement explicables (et donc évitables), continuent de survenir, générant des consultations en urgence, beaucoup d'inquiétude pour les familles, beaucoup d'inconfort pour les enfants, des traitements correcteurs pouvant eux-mêmes générer des effets indésirables, etc. Même si les syndromes extrapyramidaux ont une évolution favorable, il s'agit d'effets particulièrement spectaculaires et d'apparence inquiétante.

À la demande de l'Agence des produits de santé, une lettre de rappel a été envoyée par le fabricant aux médecins généralistes, pédiatres, gastro-entérologues et pharmaciens, pour rappeler que :

- seule la forme 2,6mg/mL Enfants et Nourrissons solution buvable est autorisée chez l'enfant (sauf en cas de chimiothérapie anticancéreuse);

- la posologie par prise est de 0,1mg/kg (soit I goutte/kg), la posologie maximale est de 0,4 mg/kg/24h (IV gouttes/kg) à répartir dans la journée;

- l'intervalle entre deux prises doit être de 6h, même en cas de vomissement partiel du médicament.

Le métoclopramide est inscrit sur liste I et ne peut donc être renouvelé sans prescription médicale.

N'oublions pas qu'il ne s'agit que d'un traitement symptomatique, pas forcément indispensable et qui ne dispense en aucun cas de la réhydratation.

 Françoise Haramburu

 . Pharmacovigilance en France

 Le rapport d'activité 2006 de l'Agence des produits de santé, paru le mois dernier, présente de très nombreux chiffres sur l'activité de l'Agence dans divers domaines. En 2006, il y a eu deux suspension d'AMM ou arrêt de commercialisation pour des raisons de pharmacovigilance (versus 3 en 2005), 26 dossiers examinés par la Commission nationale de pharmacovigilance (vs 27 en 2005), 20 648 cas d'effets indésirables notifiés aux centres régionaux de pharmacovigilance et enregistrés dans la base de données nationale, dont 10472 effets graves (50,7%). Ces effets sont majoritairement notifiés par des médecins (86%, dont seulement 2% de généralistes) ; les pharmaciens sont à l'origine de 11% des notifications, les 3% restants étant dans la catégorie "autres" (infirmiers, dentistes, etc.).

Les effets "remontant" par le canal industriel représentent 18 093 fiches d'effets indésirables (vs 18 274 en 2005, ce qui correspondait en fait pour l'année 2005 à 7848 cas, après exclusion des doublons et des suivis (données consolidées non disponibles pour 2006).

Françoise Haramburu

 . Produits de contraste gadolinés, suite

Après l'Omniscan® (voir Infos n° 93, février 2007), le Magnevist® (gadopentate diméglumine) a également été mis en cause dans la survenue de fibrose systémique néphrogénique : une contre-indication a été ajoutée, comme pour l'Omniscan®, chez les malades ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min/1,73m2). Ces deux spécialités sont utilisées pour les IRM.

Françoise Haramburu

. Risque de diffusion de la toxine botulinique

La toxine botulinique peut diffuser à distance du site d’injection et entraîner des effets graves, rares, parfois mortels : faiblesse musculaire massive, dysphagie, pneumopathie d’inhalation. Les malades ayant une atteinte neurologique préexistante ou des troubles de la déglutition sont plus à risque. Par ailleurs, l’Agence des produits de santé rappelle que les quatre spécialités sur le marché (Botox®, Dysport®, NeuroBloc®, Vistabel®) ne sont pas équivalentes en termes de dosage en unités de toxine botulique et les posologies ne sont pas interchangeables d’une spécialité à l’autre. Les trois premières sont en réserve hospitalière, seule la dernière est autorisée dans les indications esthétiques. Rappelons que la toxine botulinique fait partie des poisons les plus violents connus.

 Françoise Haramburu

. Surdosage mortel en lopinavir / ritonavir chez l'enfant

A la suite d'un surdosage mortel chez un nourrisson de 44 jours, prématuré (né à 30 semaines de grossesse) et infecté par le VIH, ayant reçu l'association d'antiprotéases lopinavir / ritonavir (Kaletra®) (6,5 mL de solution buvable), le fabricant a envoyé, à la demande de l'Agence des produits de santé, une lettre d'information rappelant que la forme solution buvable de ce médicament est contre-indiquée avant 2 ans et que la posologie chez l'enfant est calculée en fonction de la surface corporelle. (Les recommandations posologiques mentionnent aussi des surfaces corporelles très inférieures à celles d'un enfant de 2 ans, ce qui, évidemment, n'incite pas au respect de la contre-indication chez les nourrissons de moins de 2 ans !)

Aux toutes dernières nouvelles, l'étiquetage ne serait pas clair et il y aurait confusion possible entre la dose par mL et la dose par flacon.

 Françoise Haramburu

. Corticoïde retard intravitréen et toxicité oculaire

Des injections de triamcinolone retard (Kénacort®) en intravitréen peuvent entraîner des effets graves au niveau de l'oeil : endophtalmie, inflammation oculaire, augmentation de la pression intraoculaire, troubles de la vision, voire cécité. Il s'agit d'un dérapage, car les seules voies d'administration autorisées pour ce corticoïde retard sont la voie intramusculaire ou la voie locale (cicatrices et voie intra-articulaire).

 Françoise Haramburu

. Rimonabant : du remous

 Après le refus d'autorisation de mise sur le marché du rimonabant (Acomplia®) aux Etats Unis par la Food and Drug Administration, notamment en raison du risque suicidaire, l'Agence européenne a rapidement revu sa copie et diffusé un communiqué de presse, mentionnant de nouvelles contre-indications: dépression, traitement par antidépresseurs et recommandant la plus grande prudence en cas d'idées suicidaires. Cet antagoniste du système endocannabinoïde est réservé au traitement du surpoids (IMC > 27 kg/m2) et de l'obésité (IMC > 29 kg/m2), avec facteurs de risque associés (diabète de type 2, hyperlipémie, etc.) en complément d'un régime hypocalorique et d'exercice physique.

Dès que l'on parle de poids, c'est souvent n'importe quoi : vu sur des forums Internet, des propositions de ventes de boîtes de rimonabant (objectif de perte de poids atteint ou bien idées suicidaires et arrêt du médicament et dans les deux cas, boite "de reste" à vendre !). Bonjour, la santé publique !

 Françoise Haramburu

Quelques informations en vrac (voir site Afssaps)

 . Rappel de calculateurs d'estimation de surface corporelle

 Deux modèles de calculateurs de surface corporelle, distribués entre 1996 et 2001 par les Laboratoires Pharmacia, entraînent une surestimation de la surface corporelle, donc la prescription d'une posologie excessive de somatotropine recombinante (Génotonorm®), notamment en cas de taille < 100 cm et de poids <14 kg, où la posologie est environ deux fois celle recommandée.

 . Dentifrices contaminés au diéthylèneglycol (DEG)

 L'alerte au DEG (solvant, antigel) date de début juillet. De nouvelles informations arrivent depuis, au fur et à mesure des résultats des contrôles. Dernière en date, présence de DEG dans des kits distribués par des collectivités ou des associations (mairies, écoles, assurance maladie, etc.) pour des campagnes de prévention bucco-dentaire. Des contaminations bactériennes ont également été retrouvées dans différents dentifrices. Point commun entre dentifrices au DEG et dentifrices avec bactéries : tous arrivent de Chine.

Numéro 98 – juillet 2007

Bulletin d'information du Département de Pharmacologie du CHU de Bordeaux

 . Véralipride retiré du marché en septembre

 Nous avions mentionné en 2005 (voir Infos n°78, juillet 2005) le retrait du marché espagnol du véralipride (Agréal®), du fait de la survenue d’effets indésirables psychiatriques. À la suite de ce retrait, le rapport bénéfice/risque de ce médicament avait été re-évalué en France et dans les autres pays européens où il était commercialisé (Belgique, Italie, Luxembourg et Portugal). Le véralipride avait été maintenu sur le marché, tout en renforçant les recommandations d’utilisation (voir Infos n°88, mai 2006). Afin d’adopter une position commune au sein de l’Europe, une re-évaluation a été entreprise par l’Agence européenne du médicament (EMEA) et a conclu à une balance bénéfice/risque défavorable, en raison des effets psychiatriques et des syndromes extrapyramidaux (rappelons que le véralipride est un neuroleptique). Le retrait du marché du véralipride sera effectif en septembre 2007.

Il est donc recommandé de ne pas débuter de nouveau traitement par véralipride et d’informer les femmes actuellement traitées. Chez certaines femmes, un arrêt brutal de véralipride pouvant entraîner un syndrome de sevrage, avec notamment des syndromes anxieux et/ou dépressifs, il est recommandé de faire un sevrage progressif sur une période d’une à deux semaines, voire plus (par exemple, une gélule tous les 2 jours la première semaine, puis une gélule tous les 3 jours la semaine suivante). Cette recommandation est un peu empirique (il n'y a évidemment pas de données solides pour la justifier), mais relève du bon sens.

C'est d'ailleurs pour cette raison que le retrait effectif du marché a été programmé à l'avance, pour avoir le temps de faire un arrêt progressif. En revanche, chez les femmes traitées 20 jours par mois et ne présentant pas d'effet indésirable lors des fenêtres thérapeutiques, le véralipride peut être interrompu sans précaution particulière.

 Amélie Daveluy

. Nelfinavir et contamination

 Au départ, il s'agissait d'un rappel de lots de nelfinavir (Viracept®), antiprotéase, intervenu début juin 2007, dû à la découverte d'un agent contaminant, l'éthyle mésylate (ESM). Ce produit a été mis en évidence après plusieurs signalements, par des malades, d'une odeur bizarre des comprimés. Il s'agit d'une substance génotoxique, cancérigène et tératogène chez l'animal. On ne sait pas à ce jour s'il existe une toxicité du même type chez l'homme. Un rappel d'information incitant tous les malades traités à consulter leur médecin a été diffusé quelques jours plus tard, avec une suspension d'AMM dans toute l'Europe. Au niveau européen, il a été décidé  d'organiser un suivi des malades traités depuis mars 2007 (la France ayant prévu, en plus, de suivre les femmes enceintes exposées et les enfants exposés in utero depuis le début de l'utilisation du nelfinavir). Courant juillet, de nouvelles informations sont arrivées : si les concentrations d'ESM étaient très importantes dans les lots commercialisés depuis mars 2007, l'ESM a été également retrouvé dans des lots antérieurs, à des concentrations beaucoup plus faibles. Un suivi de tous les malades traités depuis la commercialisation (1998) va donc être mis en place en France. Le directeur général de l'Agence des produits de santé a écrit à tous les médecins, hospitaliers et libéraux, pour leur demander d'identifier tous les sujets ayant été traités par nelfinavir depuis la commercialisation et les enfants exposés in utero et d'essayer de rassembler les périodes d'exposition et si possible, les numéros de lots. (Ne rien envoyer à l'Agence pour l'instant.)

 Françoise Haramburu

. Piroxicam

 L’Agence européenne a re-évalué le rapport bénéfice/risque du piroxicam (Feldène® et génériques) et modifié les conditions de prescription. En raison des risques d’effets cutanés et digestifs (importants et bien connus depuis longtemps pour tous les AINS, particulièrement les oxicams !), le piroxicam est désormais réservé au traitement symptomatique de l’arthrose, de la polyarthrite rhumatoïde et de la spondylarthrite ankylosante en seconde intention, sans dépasser 20mg/24h. Le traitement ne doit pas en principe dépasser 2 semaines. Le traitement doit être instauré « par un médecin ayant l’expérience de la prise en charge de patients atteints de pathologies rhumatismales dégénératives ou inflammatoires ». Il faut « envisager » (sic !) la prescription simultanée d’un gastro-protecteur. Le piroxicam est contre-indiqué en cas d’antécédents de saignements digestifs ou de réactions cutanées avec tout autre médicament ; il est contreindiqué en association avec un autre AINS ou un anti-coagulant. Les formes topiques ne sont pas concernées par ces modifications.

 Françoise Haramburu

. Fondaparinux : dérapage non contrôlé

 Présenté au départ comme un anticoagulant comportant peu de risque et ne nécessitant pas de surveillance particulière, le fondaparinux (Arixtra®) a entraîné des accidents hémorragiques, parfois chez des malades traités hors indication. Les indications ont à l’évidence dérapé…

Une lettre envoyée à la plupart des médecins par le laboratoire fabricant, à la demande de l’Agence des produits de santé, rappelle quelques éléments importants :

- en 25 mois, 122 accidents hémorragiques ont été notifiés à la pharmacovigilance française. IL s'agit souvent de sujets âgés et/ou insuffisants rénaux. Dans un tiers des cas, la prescription ne correspondait pas aux indications officielles (phlébites superficielles, thrombopénie induite par l’héparine, fibrillation auriculaire, etc.),

- les seules indications autorisées sont : la prévention des accidents thrombo-emboliques veineux en chirurgie orthopédique majeure du membre inférieur telle que fracture de hanche, chirurgie majeure du genou, prothèse de hanche ; la prévention des accidents thrombo-emboliques veineux en chirurgie abdominale chez le patient à haut risque ; la prévention des accidents thrombo-emboliques chez le patient à haut risque alité pour une affection médicale aiguë ; le traitement des thromboses veineuses profondes aiguës et des embolies pulmonaires (sauf en cas d’instabilité hémodynamique ou de nécessité de thrombolyse ou d’embolectomie pulmonaire).

Le fondaparinux est contre-indiqué en cas d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 20 mL/min pour un traitement préventif et < 30 mL/min pour un traitement curatif). Rappelons que le traitement curatif induit un risque hémorragique plus important et que la prudence est indispensable chez le sujet âgé.

 Françoise Haramburu

. Bévazucimab et fistule trachéo-oesophagienne

 Le bévazucimab (Avastin®) a actuellement comme seules indications le traitement en première intention du cancer colorectal métastatique (en association) et le traitement de première intention du cancer du sein métastatique (en association également). Quelques cas de fistule trachéo-oesophagienne (deux cas confirmés, un troisième fortement suspect) ont été notifiés chez des malades traités, hors indication, pour cancer bronchique à petites cellules.

D’autres fistules ont déjà été décrites avec le bévazucimab (fistules digestives, entre 1 et 10% chez les malades traités pour cancer digestif, autres localisations de fistules, plus rares, chez des malades traités pour divers cancers), apparaissant assez précocement (presque toujours au cours des six premiers mois de traitement), L’arrêt du traitement est évidemment recommandé en cas d’apparition d’une fistule, quelle que soit sa localisation. Des nouvelles recommandations d’utilisation seront diffusées sous peu.

 Françoise Haramburu

. Cystéamine et syndrome de type Ehlers-Danlos

La cystéinamine (Cystagon®) est un médicament orphelin utilisé dans la cystinose néphropathique : 6 cas (première alerte en décembre 2004) de syndrome de type Ehlers-Danlos sont survenus chez des enfants traités par ce médicament, à une posologie supérieure à celle recommandée. Devant la gravité potentielle de cet effet, les conditions d’utilisation ont été modifiées. La posologie ne doit plus être calculée en mg/kg/j mais en g/m2 /j (posologie recommandée : 1,30g/m2/jour, exprimée en base libre, répartie en quatre prises).

 Françoise Haramburu

Numéro 97 – juin 2007

Bulletin d'information du Département de Pharmacologie du CHU de Bordeaux

 . Durée de conservation d’un flacon de solution buvable après ouverture : l'exemple étonnant du paracétamol

 Sur la boîte d’un flacon de Doliprane®2,4% sans sucre, il est demandé de bien noter la date d’ouverture du flacon. Il s’agit là d’une recommandation bien légitime pour un médicament qui, après ouverture du flacon, est à risque de contamination bactérienne et de diminution d’efficacité... sauf que nulle part, que ce soit sur la notice, le flacon, l’emballage carton, ni même le dictionnaire Vidal®, on ne retrouve la durée de conservation après ouverture du flacon !!! Doit-on considérer la date de péremption comme date limite ? Doit-on jeter le flacon dès la fin du traitement ? après un mois ? 6 mois ?

Nous avons donc appelé les trois laboratoires commercialisant du paracétamol en solution buvable pour avoir une réponse à cette intéressante question. La durée de conservation de Doliprane®2,4% sans sucre serait de 1 mois après ouverture ; celle de Dolko® solution buvable, de 15 jours après ouverture et celle d’Efferalgan® 3% pédiatrique, de 6 mois après ouverture. Les durées de conservation sont donc bien différentes d’une spécialité à l’autre, parfois très courtes et pourtant, aucune information n’est apportée sur ce sujet. S’il est possible de s’apercevoir que la solution n’est plus stable (odeur, couleur, aspect différents - quoique, pour une fièvre en plein milieu de nuit, on puisse douter de l’acuité des sens de certains parents), il est tout de même impensable de ne pas avertir d’un risque éventuel de diminution d’efficacité d’un médicament passé un certain délai après ouverture du flacon !

 Amélie Daveluy

. Pilule du lendemain et IVG 

Utilisée depuis les années 70, la pilule du lendemain est désormais disponible dans de nombreux pays, le plus souvent en vente sans ordonnance. Un éditorial paru il y a quelques mois, pose la question de son efficacité et de son utilité. En effet, la mise à disposition large de la pilule du lendemain laissait supposer que le nombre d'IVG diminuerait. Dans les pays où elle est disponible, le recours à la pilule du lendemain augmente. Par exemple, au Royaume Uni, son utilisation chez des femmes consultant pour IVG est passée de 1% en 1984, à 6% en 1996 et 12% en 2002 (ne pas conclure de ces chiffres que c’est inefficace, puisqu’il s’agit d’utilisation passée, pas forcément juste avant la demande d’IVG). Malgré cette augmentation, le nombre d’IVG au Royaume Uni n’a pas diminué mais augmenté, passant de 11 pour 1000 femmes de 15 à 45 ans en 1984 à 17,8 pour 1000 en 2004. Le même phénomène existe en Suède. En France, le nombre d’IVG est également très stable malgré un accès facile à la pilule du lendemain (vente en pharmacie sans ordonnance). Certaines recommandations (non officielles en France) d’avoir toujours sous la main une pilule du lendemain semblent peu influencer le nombre de grossesses non désirées. Au total, la pilule du lendemain est probablement efficace (bien que non étudiée vs placebo pour des raisons évidentes !), sans doute utile, mais ce sont probablement ses conditions d’utilisation qui ne sont pas optimales. Elle ne peut en tout cas sûrement pas remplacer une contraception.

1. Glasier A. BMJ 2006;333; 560-1

 Françoise Haramburu

. Mifépristone, re-évaluation par l’Agence européenne

À la demande de l’Agence française des produits de santé, une harmonisation de l’utilisation de la mifépristone en Europe a été faite. La posologie de mifépristone reste inchangée (600mg de mifépristone, suivie 36 à 48h plus tard de 400mg de misoprostol). Mais la possibilité d’interruption volontaire de grossesse (IVG) médicamenteuse au-delà de 49 jours et jusqu’à 63 jours a été introduite : mifépristone associée à une autre prostaglandine, le géméprost, 1mg par voie vaginale.

L’Agence des produits de santé rappelle que la mifépristone et surtout la prostaglandine doivent être utilisées conformément aux recommandations.

 Françoise Haramburu

. Voie intrathécale : risque mortel avec les vinca-alcaloïdes

La toxicité neurologique des alcaloïdes de la pervenche est bien connue depuis longtemps.

Mais des cas d'administrations par erreur par voie intrathécale surviennent toujours… De 2000 à 2006, sept cas (tous mortels) ont été notifiés à la pharmacovigilance française. On peut d'ailleurs malheureusement supposer que ce chiffre est loin de la réalité, tous les cas survenus n'ayant probablement pas été notifiés. Le directeur général de l'Agence des produits de santé a envoyé une lettre dans tous les hôpitaux publics et privés pour rappeler la contre-indication de la voie intrathécale et les précautions destinées à éviter ces erreurs.

 Françoise Haramburu

. Contre-façons de médicaments

La contre-façon de médicaments n'est pas une nouveauté, mais les pays "riches" étaient, jusqu'à peu, relativement épargnés en raison de nombreux contrôles des autorités sanitaires. Depuis trois ans, les médicaments contrefaits ont fait une nette percée en Europe et récemment ont même été retrouvés dans les circuits officiels de distribution du médicament, notamment aux Pays Bas, en République tchèque et au Royaume Uni (voir Infos n°93, février 2007). En 2006, entre février et mars, les douanes françaises ont saisi plus de 360 000 comprimés de faux Viagra®, ce qui laisse imaginer les quantités contrefaites qui pourraient circuler. Internet participe évidemment beaucoup à la diffusion des contre-façons : plus de la moitié des médicaments proposés à la vente sur des sites Internet seraient contrefaits. Les médicaments ne sont pas les seuls "produits de santé" concernés : des contre-façons de lentilles de contact ont par exemple déjà été retrouvées en France. L'Agence des produits de santé et le conseil de l'ordre des pharmaciens ont conjointement rédigé un guide destiné aux pharmaciens, ainsi qu'une plaquette pour le public.

 Françoise Haramburu

Quelques informations en vrac (voir site Afssaps)

. Thesaurus des interactions médicamenteuses : la mise à jour, très attendue, est enfin parue. Elle est téléchargeable à l'adresse : afssaps.sante.fr/htm/10/iam/indiam.htm

. Ventes de médicaments en ville et à l'hôpital : la dernière édition vient de sortir.

. Crèmes solaires : un dépliant très pratique a été diffusé par l'Agence des produits de santé, après l'harmonisation des mentions, permettant de savoir en fonction du type de peau et des conditions d'exposition solaire quelle crème choisir.

. Plan canicule : en attendant soleil et chaleur, le plan canicule a été réactivé ; penser aussi à ajuster les posologies ou arrêter certains médicaments en cas de canicule (mais pour l'instant, pas de canicule en vue !)

Numéro 96 – mai 2007

 Bulletin d'information du Département de Pharmacologie du CHU de Bordeaux

 Stupéfiants : du nouveau dans la réglementation

 Le décret du 7 février 2007 est destiné à simplifier et surtout moderniser la délivrance et les procédures de contrôle et de suivi des médicaments stupéfiants. Il entraîne peu de modifications pour la prescription (donc pour les médecins) mais de nombreuses simplifications pour les pharmaciens (qui avaient été les oubliés des simplifications antérieures). Les principaux éléments contenus dans ce décret sont :

- pour les médecins : support de prescription inchangé (ordonnance sécurisée) ; pour les médicaments dont la délivrance est fractionnée (buprénorphine, fentanyl par voie transdermique ou transmuqueuse, flunitrazépam, méthadone), il faut mentionner la durée de traitement correspondant à chaque fraction ou noter « délivrance en une seule fois » pour exclure le fractionnement. Rappelons qu'il est obligatoire d'écrire les dosages, quantités, etc. en toutes lettres pour tous les médicaments stupéfiants (ou soumis en partie à la réglementation des stupéfiants, ce qui est le cas de la buprénorphine, du flunitrazépam, du clorazépate dipotassique).

- pour les pharmaciens d’officine et les grossistes répartiteurs, il devient possible d’utiliser un registre informatisé commun pour tous les médicaments. La durée de validité de l'ordonnance pour la délivrance est portée d'un à trois jours. Ce décret met également fin à l’obligation de faire coter et parapher l’ordonnancier par le maire ou le commissaire de police et à l’utilisation du carnet à souches pour les commandes de stupéfiants. Enfin, la présence du pharmacien inspecteur n’est plus requise lors de la destruction des stupéfiants périmés, altérés ou retournés. Celle-ci doit être effectuée en présence d’un autre pharmacien d’officine (désigné par le conseil régional de l’ordre des pharmaciens) ou d’un huissier, pour les grossistes répartiteurs.

 Amélie Daveluy

• Homonymes ?

Dans le dernier numéro (voir Infos, n°95 avril 2007), nous signalions qu’une spécialité pharmaceutique dont l’autorisation de mise sur le marché (AMM) est suspendue, peut réapparaître sur le marché, avec une autre composition ou un autre statut. C’est le cas de Neuriplège® crème, dont l’autorisation de mise sur le marché a été suspendue en février 2007. Dans les semaines qui ont suivi, Neuriplège® est revenu ! Plus de proéthazine (qui était responsable des effets indésirables ayant motivé le retrait du marché), plus de statut de médicament mais celui de dispositif médical, plus d'indication mais une action « chauffante et calmante » (sic !)

Les exemples ne manquent pas : en 2005, plusieurs spécialités contenant des antibiotiques à usage topique qui avaient eu une suspension d’AMM (Solutricine®, Locabiotal®, etc.) sont immédiatement réapparues, sans antibiotique dans la composition. L’AMM du Respilène® avait été suspendue en 1995 : cette spécialité contenait à l’époque du zipéprol, antitussif convulsivant, parfois détourné pour abus et inscrit sur la liste des stupéfiants en raison d'un classement international. La même spécialité est aussitôt réapparue sur le marché, toujours comme antitussif, mais cette fois contenant de la pholcodine. Est ce vraiment raisonnable ?

Pis encore : un malade de la région, parti en Espagne en ayant oublié de prendre suffisamment de fluindione, s’est vu délivrer, lors de sa demande de Préviscan® de la pentoxifylline, car le pharmacien espagnol en cherchant dans un livre de référence a trouvé un « Préviscan® » argentin, contenant de la pentoxifylline (le malade a fait un accident vasculaire cérébral ischémique au bout de 10 jours de ce traitement « pour le sang »). L'homonymie va en effet au delà des retraits du marché, changements de composition, etc. Le nom de marque d'un médicament, en principe déposé et protégé, est parfois utilisé dans un autre pays pour désigner une toute autre molécule, ce qui était le cas pour le Préviscan®.

 Françoise Haramburu

. Tianeptine et dépendance

 Connue depuis de nombreuses années, la possibilité de pharmacodépendance à la tianeptine (Stablon®) vient enfin d’être officiellement reconnue et est désormais mentionnée dans la monographie. Jusqu’ici, il était même mentionné dans la rubrique Pharmacodynamie, que la tianeptine était « dépourvue (…) d’effet toxicomanogène » (ce qui figure encore dans l'édition papier du dictionnaire Vidal® 2007) !

Ce risque d’abus et dépendance a fait l’objet d’une lettre envoyée aux médecins généralistes et psychiatres par le fabricant à la demande de l’Agence des produits de santé. Cette lettre mentionne 141 cas d’abus ou dépendance signalés entre 1989 et 2004. Moins de 10 cas par an pourrait paraître peu. Mais évidemment, ce nombre ne tient pas compte de la sous-notification. Ce courrier mentionne d’ailleurs un taux estimé de l’ordre de 1 à 3 cas d’abus ou dépendance pour 1000 sujets traités, chiffres provenant des données d’une caisse régionale d’assurance maladie. On peut d’ailleurs supposer que ces chiffres sont également sous-estimés : on peut aisément imaginer que toutes les quantités achetées en cas d'abus ne seront pas forcément remboursées, car des demandes de remboursement anormalement élevées vont entraîner un jour ou l’autre des contrôles de l’assurance maladie.

Ces cas de dépendance ou d’abus correspondent le plus souvent à des sujets de moins de 50 ans, ayant des antécédents d’addiction (alcool, tabac, benzodiazépines, héroïne, etc.). Les analogies avec une molécule très proche retirée du marché en 1999 pour les mêmes raisons, l’amineptine (Survector®), sont nombreuses : l’arrêt brutal entraîne un syndrome de sevrage ; le sevrage est difficile ; compte tenu de la prévalence de la dépendance relativement faible (en tout cas, pas suffisante pour générer des profits suffisants au goût des trafiquants), la tianeptine n'est pas disponible au marché noir et le seul moyen d'en trouver est le circuit médical : la majeure partie de la journée est alors passée à consulter des médecins, puis à aller dans des pharmacies, car la tolérance est parfois très importante, avec parfois des consommations de plusieurs dizaines de comprimés par jour.  

Françoise Haramburu

 • Contre-indications

 Passées un peu inaperçues, les nouvelles dispositions européennes prévoient uniquement des contre-indications absolues. Exit donc les contre-indications relatives, qui deviennent des mises en garde. En pratique, cela devrait nécessiter beaucoup d'actualisation des monographies de médicaments.

Françoise Haramburu

Numéro 95 – avril 2007

 Bulletin d'information du Département de Pharmacologie du CHU de Bordeaux

 • Linézolide : restriction d’indication

 Le linézolide (Zyvoxid®) est un antibiotique de la classe des oxazolidones. Les résultats d’un essai clinique récent ont entraîné une restriction des indications. Dans cet essai, randomisé et en ouvert, la mortalité était plus importante dans le groupe linézolide (22%) que dans le groupe comparateur (vancomycine remplacée par oxacilline ou dicloxacilline le cas échéant, 6%). La mortalité était identique dans les deux groupes quand l’infection initiale était exclusivement à Gram positif. Le linézolide est désormais réservé aux infections compliquées de la peau et des tissus mous documentées à bactérie Gram positif sensible. En cas d’infection associée, documentée ou suspectée, à germe Gram négatif, le linézolide ne doit être utilisé qu’en l’absence d’alternative. Un antibiotique couvrant les germes à Gram négatif doit être mis en place simultanément. Le linézolide peut être utilisé dans la pneumonie nosocomiale ou la pneumonie communautaire à bactéries à Gram positif sensibles documentées ou suspectées ; si un germe à Gram négatif est documenté ou suspect, un antibiotique adapté doit être prescrit.

 Françoise Haramburu

• Rituximab et leuco-encéphalopathie

Deux cas mortels de leuco-encéphalopathie multifocale progressive ont été rapportés chez des malades atteints de lupus érythémateux dissémine et recevant du rituximab. Un troisième cas de leuco-encéphalopathie, non mortel, est survenu chez un malade ayant une vascularite. Dans les trois cas, la leuco-encéphalopathie est survenue dans l’année qui a suivi le début du traitement. La leuco-encéphalopathie est une maladie rare, progressive, qui entraîne une démyélinisation du système nerveux central, le plus souvent mortelle. Elle est déclenchée par l’activation du virus JC, polyomavirus présent chez 80% des sujets sains, qui n’entraîne une leuco-encéphalopathie que chez les sujets immunodéprimés (y compris présentant un lupus ou une vascularite). Le rituximab est un anticorps monoclonal chimérique recombinant, dont les seules indications sont à ce jour le lymphome non hodgkinien et la polyarthrite rhumatoïde. Que le rituximab soit en cause ou que ce soit la maladie traitée, cela doit conduire à la plus grande prudence et au respect des indications recommandées. 

Ghada Miremont-Salamé

• Suspension de commercialisation de Jonctum Cica® Crème réparatrice

Mise sur le marché en janvier 2007, il s’agit d’un cosmétique destiné à « réparer les peaux irritées ». Lors d’un essai clinique destiné à évaluer l’effet cicatrisant de cette crème, des effets indésirables ont été observés chez les 16 sujets participant à l’essai, dont 7 cas considérés comme graves. L’essai a été interrompu et le « cosmétique », vendu en pharmacie et parapharmacie, retiré du marché. Depuis la commercialisation, 3100 tubes avaient été mis sur le marché. L’Agence des produits de santé demande aux utilisateurs potentiels de ne plus utiliser cette crème et de la ramener dans une pharmacie.

A signaler : Jonctum®10% crème, contenant de l’oxacéprol, qui est un médicament et pas un cosmétique, utilisé dans le traitement d’appoint des brûlures de faible étendue n’est pas concerné.

Nous reviendrons dans un prochain bulletin sur ces bizarreries administratives où un même nom désigne parfois des choses très différentes.

 Françoise Haramburu

• Oseltamivir : modifications de l’information

 L’oseltamivir (Tamiflu®) a bénéficié au cours des derniers mois d’une publicité involontaire puisque de nombreux états ont fait des stocks en vue d’une pandémie de grippe aviaire. Il a également fait l’objet, dans la presse grand public, de plusieurs articles sur les risques d’effets psychiatriques et notamment sur le risque suicidaire.

L’Agence européenne a modifié la teneur de la monographie à la suite de nouveaux cas d’effets neuropsychiques survenus au Japon chez des enfants et des adolescents : comportement inhabituel, hallucinations, troubles de la conscience.

En France, les effets indésirables notifiés avec l’oseltamivir sont essentiellement cutanés et digestifs, dont quatre survenus chez des enfants âgés de 3 à 9 ans, non graves et d’évolution favorable.

 Françoise Haramburu

• Pergolide : retrait du marché aux Etats-Unis

Dès 2003 et à plusieurs reprises depuis, plusieurs mises en garde ont été diffusées en France sur le risque de valvulopathies et/ou de fibrose sous pergolide (Célance®). Il s’agit d’un agoniste dopaminergique, dérivé de l’ergot de seigle, utilisé dans la maladie de Parkinson : cela ne surprendra personne que de tels effets puissent survenir. Le pergolide est commercialisé en France depuis 2000. Un bilan récent de pharmacovigilance en France en février 2007 ne montrait pas de nouveau cas de valvulopathie depuis 2004, alors que des mesures visant à prévenir le risque avaient été mises en place en janvier 2005 (indication passée en seconde intention, initiation de traitement réservée aux neurologues, bilan cardiovasculaire avant traitement et suivi échographique des malades traités, posologie maximale de 5 mg/j, contre-indication en cas de valvulopathie ou d’antécédent de fibrose).

À la suite de publications sur le risque de valvulopathie, la Food & Drug Administration, l’Agence du médicament aux Etats Unis, a décidé de suspendre l’autorisation de mise sur le marché.

Le dossier doit être examiné sous peu à l’Agence européenne.

 Françoise Haramburu

 • Miglustat et études de cancérogenèse animale

 Le miglustat (Zavesca®) est un médicament orphelin utilisé dans la maladie de Gaucher. Des études récentes de cancérogenèse animale ont montré, chez la Souris, une augmentation de l’incidence des colites et des adénocarcinomes du colon ; chez le Rat, une augmentation de l’incidence des hyperplasies cellulaires interstitielles testiculaires et des adénomes testiculaires. Il n’y a pas, à ce jour, d’élément qui permettrait d’extrapoler ces données à la clinique.

 Françoise Haramburu

Numéro 94 - mars 2007

 Bulletin d'information du Département de Pharmacologie du CHU de Bordeaux

• Attention au surdosage en codéine chez l’enfant

 Des erreurs de prescription avec la codéine chez l’enfant (Codenfan®) ont récemment entraîné des cas de surdosage. La posologie initiale pour la codéine est de 0,50 mg/kg/prise. Dans les cas de surdosage, cette posologie avait souvent été doublée. Il est recommandé de prescrire en mg. La posologie maximale à ne pas dépasser (ce qui ne doit pas être forcément assimilé à la posologie habituelle) est de 6 mg/kg/j. Il ne faut pas administrer de dose supplémentaire en cas de somnolence ni en cas d’échec du traitement.

 Françoise Haramburu

 • Rosiglitazone et augmentation de l’incidence des fractures chez les femmes ?

 Les résultats d’un essai clinique montrent une augmentation de l’incidence des fractures chez des femmes traitées au long cours par rosiglitazone. Il s’agissait de fractures au niveau des pieds, des mains et des membres supérieurs, plus fréquentes sous rosiglitazone que dans les groupes traités par metformine ou glimépiride. Il n’y avait pas de différence en ce qui concerne les fractures classiquement observées dans l’ostéoporose de la ménopause (fracture du col du fémur, fracture vertébrale) ; de même, il n’y avait pas de différence entre les trois groupes de traitement chez les hommes. À suivre, donc.

 Françoise Haramburu

• Efazulimab et polyradiculonévrite

 L’éfazulimab (Raptiva®), anticorps monoclonal humanisé recombinant, est utilisé dans le traitement du psoriasis en plaques, modéré à sévère et chronique de l’adulte en cas d’échec, d’intolérance ou de contre-indication à la ciclosporine, au méthotrexate ou à la puvathérapie. Fin 2006, trois cas de syndrome de Guillain Barré ou assimilé et deux cas de myélite transverse avaient été notifiés au niveau mondial. L’évolution a été favorable à l’arrêt de l’éfazulimab. La mention de ce possible effet indésirable a été introduite dans la monographie par l’Agence européenne.

 Françoise Haramburu

• Eptifibatide : ajuster la posologie en cas d’insuffisance rénale

 L’eptifibatide (Intégrélin®) est un antiagrégant plaquettaire utilisé dans la prévention de l’infarctus du myocarde lors d’angor instable ou d’infarctus sans onde Q, avec un dernier épisode douloureux au cours des 24 dernières heures, avec modifications électrocardiographiques et/ou élévation des enzymes cardiaques.

Une étude de pharmacocinétique chez des insuffisants rénaux a montré une diminution de la clairance de l’eptifibatide d’environ 50 % chez les malades avec insuffisance rénale modérée à sévère (ClCr < 50 mL/min) : l’adaptation de posologie permet de diminuer le risque de saignement. L’eptifibatide reste contre-indiqué en cas d’insuffisance rénale sévère (ClCr < 30mL/min).

L’autorisation de mise sur le marché (AMM) est européenne ; elle date de 1999 et avait été révisée en 2005, alors que l’étude cinétique a été publiée en 20041 et était probablement passée inaperçue ?  

Françoise Haramburu

1. Gretler DD, Guerciolini R, Williams PJ. Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of eptifibatide in subjects with normal or impaired renal function. Clin Ther. 2004; 26 :390-398.

• Classement de l’iboga

 L’iboga (Tabernanthe iboga) est un arbuste de l’Afrique de l’Ouest, notamment Gabon, Cameroun et Congo. C’est une plante hallucinogène utilisée en Afrique de façon traditionnelle au cours de rites initiatiques et religieux. Depuis quelques années, son utilisation se répand en Europe, notamment dans les milieux New Age. L’iboga contient différents alcaloïdes, dont l’ibogaïne. Cette dernière est psychostimulante à faible dose et hallucinogène à forte dose (hallucinations visuelles et auditives, parfois très anxiogènes). Elle est neurotoxique chez l’animal (atteinte du cervelet). À la suite d’un décès survenu en France au cours de l’été 2005 et dans un contexte où des cas d’intoxications aiguës sont survenus dans différents pays (une dizaine de décès dans le monde), où cette plante fait l’objet de promotion importante sur différents sites Internet, les plantes Tabernanthe iboga, Tabernanthe manii, l’ibogaïne, ses isomères, esters, éthers et sels ont été inscrits sur la liste des stupéfiants.

 Françoise Haramburu

• Dibotermine et collections liquidiennes

 La dibotermine alpha (Inductos®) est une protéine ostéoinductrice qui induit la formation de nouveau tissu osseux : elle est utilisée sous forme d’implant, qui entraîne un remodelage osseux.

La dibotermine est « indiquée en tant qu’alternative à l’autogreffe osseuse pour l’arthrodèse lombaire antérieure (L4-S1) chez les adultes présentant une discopathie dégénérative » traités médicalement pendant au moins 6 mois et indiquée dans le «traitement des fractures du tibia chez l’adulte, en complément du traitement standard». Des cas de collections liquidiennes localisées (pseudokystes, oedèmes localisés, effusions au site d’implantation) parfois encapsulées ont été notifiés. Dans plus de la moitié des cas, cela a entraîné une compression nerveuse et/ou une douleur, nécessitant une aspiration ou une ablation chirurgicale de la collection liquidienne. Dans la plupart des cas, les recommandations d’utilisation n’avaient pas été respectées.

 Françoise Haramburu

• Télithromycine : restrictions d’indication, nouvelle contre-indication

 Après re-évaluation au niveau européen du rapport/bénéfice risque de la télithromycine (Ketek®) et en raison des effets indésirables dont certains graves (hépatite, aggravation de myasthénie, perte de connaissance, troubles visuels), les indications ont été restreintes.

Les indications « exacerbations aiguës des bronchites chroniques et des sinusites aiguës » sont désormais limitées aux souches connues ou suspectées résistantes aux bêta-lactamines et/ou aux macrolides. Le traitement des angines/pharyngites à streptocoque A, déjà limité aux situations où l’on ne pouvait pas utiliser une bêta-lactamine, est maintenant limité aux cas survenant dans un pays ou une région avec prévalence significative de souches résistantes aux macrolides.

La mise en garde pour l’utilisation au cours de la myasthénie devient une contre-indication. De plus, il est maintenant recommandé de prendre les comprimés au moment du coucher afin de limiter les conséquences des troubles visuels (vision trouble, troubles de l’accommodation, diplopie) et des pertes de connaissance (parfois précédées de signes vagaux). Les recommandations pour la conduite automobile ont été renforcées.

 Françoise Haramburu

QUELQUES ARCHIVES

Numéro 90 – août 2006

Bulletin d'information du Département de Pharmacologie du CHU de Bordeaux

. Mesure de l’efficacité de neuroleptiques en grandeur réelle

 La publication récente d’une étude finlandaise1 pourrait amener à modifier des pratiques de prescription. Il s’agit des données sur les adultes (15-45 ans) schizophrènes ou avec troubles schizo-affectifs hospitalisés pour la première fois entre 1995 et 2001. Les critères d’évaluation du traitement étaient l’arrêt du traitement (tous motifs confondus), les nouvelles hospitalisations, la mortalité. Arrivent en tête : pour le plus faible taux de changement de traitement et le plus faible nombre de nouvelles hospitalisations la perphénazine retard, la clozapine et l’olanzapine ; pour la mortalité, il n’y a pas de différence entre les différents neuroleptiques, mais une grande différence entre les sujets traités par neuroleptiques et ceux ne l’étant pas (risque multiplié par 12,3 chez les sujets non traités pour la mortalité toutes causes confondues et par 37,4 pour la mortalité par suicide). En Finlande, les neuroleptiques les plus utilisés pendant la période d’étude étaient la rispéridone et la chlorpromazine. Cette étude a plusieurs avantages : longueur du suivi (les essais cliniques sont de durée limitée), inclusions de l’ensemble des malades finlandais de la tranche d’âge étudiée (2230 sujets inclus), situation réelle, critères d’évaluation robustes, croisement de fichiers (données hospitalières, données de mortalité, données de remboursement). L’étude a aussi évidemment des limites : les malades traités sont-ils tous identiques ? le choix du premier neuroleptique est-il indifférent ? etc.

En France, les coûts de traitement journalier pour les trois neuroleptiques considérés par les auteurs finlandais comme ayant le meilleur rapport bénéfices-risques sont de 0,19-1,15 euros pour la perphénazine retard (Trilifan® retard), de 0,13-0,98 pour la clozapine (Leponex®) et de 2,18-8,35 pour l’olanzapine (Zyprexa®). Sur la période 1994-2004, les ventes de neuroleptiques en ville (France), en quantité, sont stables (+ 0,2%). En 2004, l’olanzapine arrivait à la 24e place des médicaments les plus vendus (en chiffre d’affaires) en ville en France (28e en 2003) et la rispéridone à la 27e place (38e en 2003). L’olanzapine était à la 45e place (42e en 2003) des médicaments les plus vendus à l’hôpital. Quant à la perphénazine retard, elle n’apparaît pas dans le Top 50 des médicaments les plus utilisés en France, en ville ou à l’hôpital. Il faut dire que c’est un « vieux » médicament (AMM en 1978), qui n’a jamais été très utilisé dans notre pays. La clozapine est peu utilisée car réservée aux échecs (ou intolérance aux) des autres neuroleptiques, en raison du risque d’agranulocytose (dont le taux d’incidence a été estimé à 1/200 en France).

Référence : 1. Tiihonen J et al BMJ 2006 ; 333 : 224.

 Françoise Haramburu

. Effets indésirables du pegaptanib

Utilisé dans le traitement de la forme néovasculaire (humide) de la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA), le pegaptanib (Macugen®) peut entraîner des effets indésirables, oculaires ou généraux (hypersensibilité). Les risques oculaires potentiellement liés à l’injection intravitréenne ou au médicament sont l’endophtalmie (incidence : 0,1 - 0,2% par injection), l’hémorragie intravitréenne immédiate (le jour de l’injection) ou retardée, l’hémorragie rétinienne, le décollement de rétine, l’élévation de la pression intra-oculaire, généralement transitoire, la cataracte post-traumatique. Une hypersensibilité peut également survenir : éruption généralisée, oedème de Quincke, bronchospasme. Le malade doit être informé des signes pouvant évoquer des complications oculaires : douleur oculaire, baisse de la vision ou vision floue, rougeur oculaire persistante, sensibilité à la lumière accrue, amputation du champ visuel, sécrétions purulentes, etc. ; il doit dans ce cas immédiatement prévenir l’ophtalmologiste.

 Françoise Haramburu

. Hémorragies cérébrales et tipranavir

Le tipranavir (Aptivus®) est une antiprotéase, utilisée en association avec le ritonavir à faible dose (ce dernier étant utilisé comme « booster ») chez des sujets déjà traités, avec polyrésistance aux antiprotéases.

Récemment, 14 cas d’hémorragies cérébrales, dont huit d’évolution fatale ont été signalés au fabricant, parmi les 6840 patients recevant du tipranavir au cours des essais cliniques. Ces patients n’avaient pas d’anomalie hématologique ou de la coagulation pendant le traitement ou avant l’accident, ce qui rend inutile une surveillance biologique.

Les précautions d’emploi ont été renforcées chez les malades à risque de saignement (traumatisme, chirurgie, abus d’alcool, lésions du système nerveux central, association avec des antiagrégants plaquettaires ou des anticoagulants, etc.).

 Françoise Haramburu

. Une autre plante hépatotoxique : l’actée à grappes (Cimicifuga)

L'actée à grappes (Cimicifuga racemosa ou Actaea racemosa) est une plante originaire d’Amérique du Nord. Elle est censée améliorer les troubles de la ménopause, mais bien sûr sans efficacité démontrée. L’Agence européenne et l’Afssaps ont diffusé un communiqué de presse sur des cas d'atteinte hépatique survenus lors de la prise de cette plante. Sur 42 cas analysés (34 signalés en Europe et 8 publiés), la majorité est peu documentée ou concerne des patients ayant des pathologies ou des médicaments pouvant expliquer le tableau. Il resterait quatre cas où la responsabilité de l'actée à grappes serait possible. En France, deux cas ont été signalés, l’un avec de la teinture mère de Cimicifuga racemosa, l’autre avec un complément alimentaire, où la responsabilité de la plante n’a pu être formellement retenue.

En France, il n’y a pas de spécialité commercialisée avec l’indication « troubles fonctionnels de la ménopause », mais le Cimipax® contient du cimicifuga : "traditionnellement utilisé dans le traitement symptomatique des états neurotoniques de l’adulte, notamment en cas de troubles mineurs du sommeil " (ça ne s’invente pas !). Par ailleurs, quelques médicaments homéopathiques à base d'actée à grappes sont autorisés. Enfin, des produits contenant du cimicifuga peuvent être obtenus en dehors du circuit officiel, en particulier sur Internet.

Au cours des dernières années, plusieurs plantes ont été mises en cause dans la survenue d’hépatite. Pour certaines, l’hépatotoxicité n’a pu être démontrée avec certitude. Mais compte tenu de l’absence de données, il est raisonnable de considérer comme hépatotoxique toute plante au moindre doute. Ce signal avec le cimicifuga rappelle de toute façon la nécessité, en cas d’atteinte hépatique, d’interroger très précisément le malade sur la prise de plantes, sous toutes les formes (tisanes, gélules, comprimés, teinture mère, etc.).

 Françoise Haramburu

 Le rapport 2006 de l’Organisation des Nations Unis donne des chiffres de consommation de quelques substances psycho-actives : 162 millions de consommateurs de cannabis, 35 millions d’amphétaminiques, 16 millions d’opiacés (dont 11 d’héroïne), 13 millions de cocaïne (dont 6,4 millions en Amérique du Nord, soit une prévalence de 2,3% et 3,3 millions en Europe, soit une prévalence de 1,1%).

1-Diav-Citrin O et al. Paroxetine and fluoxetine in pregnancy: a multicenter, prospective, controlled study. Reprod Toxicol 2005; 20: 459!; 2-Alwan S et al. Maternal use of selective serotonin re-uptake inhibitors and risk for birth defects. Am J Epidemiol 2005; 161 (Suppl 11): S95

Françoise Haramburu

Mise à jour du 21/08/10